武则天
垂拱二年（686年），狄仁杰出任
宁州（今
甘肃宁县、正宁一带）刺史。其时宁州为各民族杂居之地，狄仁杰注意妥善处理
少数民族与汉族的关系，“抚和戎夏，内外相安，人得安心”，郡人为他勒碑颂德。是年御史郭翰巡察陇右，宁州歌狄刺史者盈路，郭翰返朝后上表举荐，狄仁杰升为冬官（工部）侍郎，充
江南巡抚使。狄仁杰针对当时吴、楚多
淫祠的弊俗，奏请焚毁祠庙1700余所，唯留
夏禹、
吴太伯、
季札、
伍员四祠，减轻了江南人民的负担。垂拱四年（688年），博州刺史琅琊王
李冲起兵
狄仁杰刻像
反对武则天当政，豫州刺史越王
李贞起兵响应，武则天平定了这次宗室叛乱后，派狄仁杰出任豫州刺史。当时，受越王株连的有六、七百人在监，籍没者多达5000人。狄仁杰深知大多数
黎民百姓都是被迫在越王军中服役的，因此，上书武则天说：“此辈咸非本心，伏望哀其诖误。”武则天听从了他的建议，特赦了这批死囚，改杀为流，安抚了百姓，稳定了豫州的局势。其时，平定越王李贞的是宰相
张光辅，将士恃功，大肆勒索。狄仁杰没有答应，反而怒斥张光辅杀戮降卒，以邀战功。他说：“乱河南者，一越王贞耳。今一贞死而万贞生。”“明公董戎三十万，平一乱臣，不戢兵锋，纵兵暴横，无罪之人，肝脑涂地。”“但恐冤声腾沸，上彻于天。如得上方斩
马剑加于君颈，虽死如归。”狄仁杰义正辞严，张光辅无言可对，但怀恨在心，还朝后奏狄仁杰出言不逊。狄仁杰被贬为复州（今湖北沔阳西南）刺史，入为洛州
司马。
狄仁杰的才干与名望，已经逐渐得到武则天的赞赏和信任。
天授二年（691年）九月，狄仁杰被任命为地官（户部）侍郎、同凤阁鸾台平章事，开始了他短暂的第一次
宰相生涯。身居要职，狄仁杰谨慎自持，从严律己。一日，武则天对他说：“卿在汝南，甚有善政，卿欲知谮卿者乎？”狄仁杰谢曰：“陛下以臣为过，臣当改之；陛下明臣无过，臣之幸也。臣不知谮者，并为善友。臣请不知。”武则天对他坦荡豁达的胸怀深为叹服。
狄仁杰官居宰相，参与朝政之时，也正是
武承嗣显赫一时，
踌躇满志之日。他认为狄仁杰将是他被立为皇嗣的障碍之一。
长寿二年（693年）正月，武承嗣勾结酷吏
来俊臣诬告狄仁杰等大臣谋反，将他们逮捕下狱。当时法律中有一项条款：“一问即承反者例得减死。”来俊臣逼迫狄仁杰承认“谋反”，狄仁杰出以非常之举，立刻服了罪：“大周革命，万物惟新，唐室旧臣，甘从诛戮，反是实！”来俊臣得到满意的口供，将狄仁杰等收监，待日行刑，不复严备。狄仁杰拆被头帛书冤，置棉衣中，请狱吏转告家人去其棉。狄仁杰的儿子狄光远得其冤状，持书上告。武则天召狄仁杰等“谋反”的大臣面询：“承反何也？”狄仁杰从容不迫地答曰：“向若不承反，已死于鞭笞也。”又问：“何为做谢死表？”答曰：“臣无此表。”武则天令人拿出谢死表，才弄清楚是伪造的。于是下令释放此案7人，俱贬为地方官。狄仁杰被贬为
彭泽令。如此，狄仁杰运用自己的才智机谋死里逃生。以后，武承嗣欲根除后患，多次奏请诛之，都被武则天拒绝。
在彭泽（今
江西彭泽）令任内，狄仁杰勤政惠民。赴任当年，彭泽干旱无雨，营佃失时，百姓无粮可食，狄仁杰上奏疏要求朝廷发散
赈济，免除租赋，救民于饥馑之中。
万岁通天元年（696年）十月，
契丹攻陷
冀州（今
河北临漳），河北震动。为了稳定局势，武则天起用狄仁杰为与冀州相邻的魏州（今河北大名一带）刺史。狄仁杰到职后，改变了前刺史独孤思庄尽趋百姓人城，缮修守具的作法，让百姓返田耕作。契丹部闻之引众北归，使魏州避免了一次灾难。当地百姓歌颂之，相与立碑以记恩惠。不久，狄仁杰升任幽州
都督。
狄仁杰的社会声望不断提高，武则天为了表彰他的功绩，赐给他紫袍、龟带，并亲自在紫袍上写了“敷政木，守清勤，升显位，励相臣”十二个金字。
神功元年（697年）十月，狄仁杰被武则天召回朝中，官拜
鸾台侍郎、同
凤阁鸾台平章事，加银青光禄大夫，兼纳言，恢复了宰相职务，成为辅佐武则天掌握国家大权的左右手。此时，狄仁杰已年老体衰，力不从心。但他深感个人责任的重大，仍然尽心竭力，关心社会命运和国家前途，提出一些有益于社会和国家的建议或措施，在以后几年国家的社会政治生活中发挥了巨大的作用。
圣历元年（698年），武则天的侄儿武承嗣、
武三思数次使人游说
太后，请立为
太子。武则天犹豫不决。狄仁杰以政治家的
深谋远虑，劝说武则天顺应民心，还政于庐陵王
李显。当时，大臣
李昭德等曾劝武则天继续以四子
李旦为嗣，但没有为武则天接受。对武则天了解透彻、洞烛机微的狄仁杰从母子亲情的角度从容地劝说她：“立子，则千秋万岁后配食太庙，承继无穷；立侄，则未闻侄为天子而附姑于庙者也。”武则天说：“此朕家事，卿勿预知。”狄仁杰沉着而郑重地回答：“王者以四海为家。四海之内，孰非臣妾？何者不为陛下家事！君为元首，臣为股肱，义同一体。况臣位备宰相，岂得不预知乎？”最终，武则天感悟，听从了狄仁杰的意见，亲自迎接
庐陵王李显回宫，立为皇嗣，唐祚得以维系。狄仁杰因此被历代政治家、史学家称为有再造唐室之功的忠臣义士。
